1. Introduction

Les ehrlichioses sont des maladies animales et humaines dues à des bactéries intracellulaires strictes, parasites des cellules circulantes du sang (monocytes, polynucléaires, plaquettes) et appelées Ehrlichia. Ce sont des agents pathogènes pour l'homme et certains mammifères. Ces bactéries sont transmises soit par des arthropodes vecteurs (tiques du genre Amblyomma spp., Rhipicephalus spp., Dermacentor spp. et Ixodes spp.), soit par des insectes, voire des helminthes. Les maladies les plus connues sont chez l'homme, l'ehrlichiose monocytique humaine américaine, et l'anaplasmose humaine qui est cosmopolite mais reste exceptionnelle en France est due à Anaplasma phagocytophilum. La première description d'infection humaine remonte à une vingtaine d'années aux Etats-Unis et le premier cas européen a été diagnostiqué en 1991 mais ces infections sont en train d'émerger en tant que problème de santé publique. l'émergence de ces maladies est en partie artificielle puisque le diagnostic de ces infections a été rendu plus facile par le développement de techniques de laboratoires qui permettent de les détecter mais cette émergence serait également liée à la pullulation des tiques entraînant une plus forte exposition de la population humaine aux maladies transmises par ces arthropodes, dont les ehrlichioses.

2. Que sait-on des microorganismes ?

Les ehrlichia sont de petits cocci dont la paroi est proche de celle des bacilles gram négatifs mais est mal colorée par la méthode de Gram qui font 1 à 3 µm de diamètres et qui se multiplient selon les espèces dans les monocytes, macrophages, leukocytes, polynucléaires neutrophiles ou granulocytes. Le cycle de multiplication de ces microorganismes est complexe et se traduit par la formation de morulae au sein des cellules infectées.

Morulae source CDC

3. Description du microorganisme

Les Ehrlichia appartiennent à la famille des Anaplasmataceae qui elle-même appartient à l'ordre des Rickettsiales. La famille est divisée en quatre genres, Ehrlichia, Neorickettsia, Wolbachia et Anaplasma. Parmi les agents pathogènes humain on retrouve Neorickettsia sennetsu, Ehrlichia chaffeensis, Ehrlichia ewingii, et Anaplasma phagocytophilum. En Europe, seul A phagocytophilum a été rapporté.

Nouvelle classification des anaplasmataceae (cliquer sur l'image pour télécharger le fichier pdf source.)

Référence :

1. Dumler, J.S., Barbet, A.F., Bekker, C.P., Dasch, G.A., Palmer, G.H., Ray, S.C., Rikihisa, Y., and Rurangirwa, F.R. (2001) Reorganization of genera in the families Rickettsiaceae and Anaplasmataceae in the order Rickettsiales: unification of some species of Ehrlichia with Anaplasma, Cowdria with Ehrlichia and Ehrlichia with Neorickettsia, descriptions of six new species combinations and designation of Ehrlichia equi and 'HGE agent' as subjective synonyms of Ehrlichia phagocytophila. Int.J.Syst.Evol.Microbiol. 51, 2145-2165.

4. Habitat, réservoir

L'anaplasmose humaine est due à Anaplasma phagocytophilum. Le réservoir dans la nature est constitué par des rongeurs (Peromyscus leucopus) ou des mammifères (daim, mouton, vache).

Références

1. Pusterla, N., Huder, J.B., Leutenegger, C.M., Braun, U., Madigan, J.E., and Lutz, H. (1999) Quantitative real-time PCR for detection of members of the Ehrlichia phagocytophila genogroup in host animals and Ixodes ricinus ticks. J Clin.Microbiol. 37, 1329-1331.
2. Liz, J.S., Anderes, L., Sumner, J.W., Massung, R.F., Gern, L., Rutti, B., and Brossard, M. (2000) PCR detection of granulocytic ehrlichiae in Ixodes ricinus ticks and wild small mammals in western Switzerland. J.Clin.Microbiol. 38, 1002-1007.

5. Modes de transmission, source

La transmission se fait à l'homme par la tique Ixodes ricinus en Europe. Cette tique transmet aussi la maladie de Lyme. La maladie a été décrite essentiellement aux États-Unis d'Amérique dans le Nord et l'Est du pays et en Europe (pays en rouge ci dessous).

tique Ixodes ricinus et répartition de la maladie de Lyme.

6. Quelle est la fréquence de la maladie ?

La fréquence des anaplasmoses est très mal connue puisque seule une minorité des infections fait l'objet d'un diagnostic étiologique et que les formes cliniques sont souvent non spécifiques d'allure pseudo grippales et bénignes. En Europe environ 50 cas ont été rapportés. Aux USA plus de 1200 cas ont été rapportés aux Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Références

1. Brouqui, P. (1999) Ehrlichiosis in Europe. Rickettsiae and Rickettsial diseases at the turn of the third millenium (Raoult, D. and Brouqui, P.), 220-232. Elsevier, Paris
2. Brouqui, P., Bacellar, F., Baranton, G., Birtles, R.J., Bjoersdorff, A., Blanco, J.R., Caruso, G., Cinco, M., Fournier, P.E., Francavilla, E., Jensenius, M., Kazar, J., Laferl, H., Lakos, A., Lotric, F.S., Maurin, M., Oteo, J.A., Parola, P., Perez-Eid, C., Peter, O., Postic, D., Raoult, D., Tellez, A., Tselentis, Y., and Wilske, B. (2004) Guidelines for the diagnosis of tick-borne bacterial diseases in Europe. Clin.Microbiol.Infect. 10, 1108-1132.

7. Quelle est la distribution de la maladie en terme de temps, lieu, personnes ?

La survenue de ces maladies reflète la distribution géographique et saisonnières du vecteur qui est la tique. La plupart des patients qui présentent une anaplasmose s'infectent au printemps et en été quand le risque d'exposition aux tiques est le plus élevé. Ainsi les anaplasmoses surviennent entre Avril et Septembre avec un pic entre mai et juillet.

Référence

1. Blanco, J.R. and Oteo, J.A. (2002) Human granulocytic ehrlichiosis in Europe. Clin.Microbiol.Infect. 8, 763-772.

8. Existe-t-il des groupes à risque ?

Les personnes les plus à risque sont celles qui travaillent ou qui fréquentent de façon régulière les forêts humides de moyennes altitudes ; chasseur, promeneur en forêt, forestiers... La séroprévalence dans ces groupes peut aller jusqu'à plus de 5%

Référence

1. Brouqui, P. (1999) Ehrlichiosis in Europe. Rickettsiae and Rickettsial diseases at the turn of the third millenium (Raoult, D. and Brouqui, P.), 220-232. Elsevier, Paris
2. Brouqui, P., Bacellar, F., Baranton, G., Birtles, R.J., Bjoersdorff, A., Blanco, J.R., Caruso, G., Cinco, M., Fournier, P.E., Francavilla, E., Jensenius, M., Kazar, J., Laferl, H., Lakos, A., Lotric, F.S., Maurin, M., Oteo, J.A., Parola, P., Perez-Eid, C., Peter, O., Postic, D., Raoult, D., Tellez, A., Tselentis, Y., and Wilske, B. (2004) Guidelines for the diagnosis of tick-borne bacterial diseases in Europe. Clin.Microbiol.Infect. 10, 1108-1132

9. Quelle est la période d'incubation ?

La période d'incubation est de 5 à 10 jours en moyenne après la piqûre de tique. Cette période est silencieuse.

10. Signes cliniques

Le diagnostic doit être évoqué systématiquement devant tout état grippal après exposition aux morsures de tique d'Ixodes en zone endémique pour la maladie de Lyme (forêt humide entre 500 et 1000 m). l'analyse de la prise de sang montre une leuco-neutropénie, une altération du bilan hépatique, une thrombopénie. Une infection pulmonaire peut être à l'origine de la présentation clinique.

Référence

1. Remy, V., Hansmann, Y., De Martino, S., Christmann, D., and Brouqui, P. (2003) Human anaplasmosis presenting as atypical pneumonitis in France. Clin Infect Dis. 37, 846-848.

11. Diagnostic biologique

Le diagnostic est confirmé par le frottis sanguin, coloré au May Grundwald Giemsa qui permet de visualiser des morulae dans les polynucléaires neutrophiles circulants.

Une sérologie par immunofluorescence est disponible au Centre National de Référence des Rickettsioses à Marseille. Elle est considérée comme positive pour des titres supérieurs à 1/25 pour les IgG. Le pic des anticorps est obtenu à la huitième semaine après le début des signes cliniques et mais ceux-ci persistent plusieurs années. Trois sérums sont recommandés pour assurer le diagnostic, un à l'admission du malade, un prélèvement à 3 semaines et un à 2 mois après le début des signes cliniques.

sérologie par immunofluorescence

La détection par amplification génique de l'ADN d'Anaplasma est possible dans le sang collecté pendant la phase aiguë de la maladie par PCR.L'isolement en culture est réservé aux laboratoires spécialisés.

Référence

1. Brouqui, P., Salvo, E., Dumler, J.S., and Raoult, D. (2001) Diagnosis of granulocytic ehrlichiosis in humans by immunofluorescence assay. Clin.Diagn.Lab Immunol. 8, 199-202.
2. Dumler, J.S. and Brouqui, P. (2004) Molecular diagnosis of human granulocytic anaplasmosis. Expert.Rev.Mol.Diagn. 4, 559-569

12. Comment traite-t-on la maladie

Anaplasma phagocytophilum est sensible à la doxycycline (Vibramycine ®) à la posologie de 200 mg /j chez l'adulte pendant 7 jours est le traitement de choix.

Pour l'enfant la minocycline peut être donnée à 2,5mg/kg par jour. La durée de traitement n'est pas établie mais ne doit pas dépasser 7 jours. Les aminoglycosides sont lentement bactéricides et ne doivent être employés qu'on cas d'absolue nécessité. La rifampicine pourrait être évaluée en clinique, en particulier dans la perspective du traitement de la femme enceinte et de l'enfant.

13. Existe-t-il des effets indésirables ?

Les effets secondaires spécifiques sont ceux des cyclines : intolérance digestive, photosensibilité, interaction avec la vitamine K. L'atteinte dentaire chez l'enfant est rare et ne se voie que pour des traitements de plus de 3 semaines

Référence

1. Brouqui, P. and Raoult, D. (1992) In vitro antibiotic susceptibility of the newly recognized agent of ehrlichiosis in humans, Ehrlichia chaffeensis. Antimicrob.Agents Chemother. 36, 2799-2803.
2. Branger, S., Rolain, J.M., and Raoult, D. (2004) Evaluation of antibiotic susceptibilities of Ehrlichia canis, Ehrlichia chaffeensis, and Anaplasma phagocytophilum by real-time PCR. Antimicrob.Agents Chemother. 48, 4822-4828.
3. Maurin, M., Abergel, C., and Raoult, D. (2001) DNA gyrase-mediated natural resistance to fluoroquinolones in Ehrlichia spp. Antimicrob.Agents Chemother. 45, 2098-2105.
4. Maurin, M., Abergel, C., and Raoult, D. (2001) DNA gyrase-mediated natural resistance to fluoroquinolones in Ehrlichia spp. Antimicrob.Agents Chemother. 45, 2098-2105.
5. Maurin, M., Bakken, J.S., and Dumler, J.S. (2003) Antibiotic susceptibilities of Anaplasma (Ehrlichia) phagocytophilum strains from various geographic areas in the United States. Antimicrob.Agents Chemother. 47, 413-415.
6. Rolain, J.M., Maurin, M., Bryskier, A., and Raoult, D. (2000) In vitro activities of telithromycin (HMR 3647) against Rickettsia rickettsii, Rickettsia conorii, Rickettsia africae, Rickettsia typhi, Rickettsia prowazekii, Coxiella burnetii, Bartonella henselae, Bartonella quintana, Bartonella bacilliformis, and Ehrlichia chaffeensis. Antimicrob.Agents Chemother. 44, 1391-1393.

14. Est-il possible de prévenir la survenue de la maladie ?

Il n'existe pas de vaccin et la plus sure façon de prévenir la maladie repose sur la protection vis-à-vis des arthropodes vecteurs.

15. Quel est l'état de la recherche sur le sujet ?

Au sein de l'unité la recherche s?est tournée vers d'autres Ehrlichia détectées dans les tiques du genre Ixodes. Ces Ehrlichia sont candidatus «Ehrlichia walkerii » retrouvée dans des tiques du Nord de l'Italie et une Ehrlichia retrouvé dans les tiques du genre Ixodes en Bretagne et qui n'a pas encore de nom. Nous essayons de montrer que ces nouvelles espèces sont pathogènes pour l'homme.

16. Correspondant au sein de l'IFR48.

• Pr Philippe Brouqui, E-mail : philippe.brouqui@medecine.univ-mrs.fr Unité des rickettsies, faculté de médecine, 27 bd J Moulin 13385 Marseille cedex 5. Tel 04-91-32-43-75

17. Quels prélèvements envoyer et comments les envoyer ?

• Pour la sérologie 2 sérum espacé de 3 semaines permet de retrouver une augmentation significative des taux d'anticorps dans plus de 90% des cas.
• Pour la culture et la PCR, le sang ou les autres fluides (LCR?) doivent être adressé sans délai à 4°C non congelé dans un anticoagulant soit EDTA soit citrate.